胱抑素C在心脑血管疾病中的研究希望
宣布于：2011-09-19
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[摘要] ?胱抑素C（Cys C）是一个相对分子质量为13X103的非糖基化卵白质，在有核细胞中合成并很快渗透到细胞外，是体内胱氨酸卵白酶最主要的抑制剂 。迩来发明心血管疾� 。–VD）如动脉粥硬化、动脉瘤、心肌梗死及脑血管疾� 。–VD）中半胱氨酸卵白酶太过表达，而Cys C严重缺陷，它们的不平衡在心血管疾病的爆发、生长中饰演了主要的角色 。现在Cys C在心脑血管疾病中的研究作一综述 。
[要害词]? 半胱氪酸卵白酶抑制剂； 心血管疾� 。� 动脉硬化； 肌梗死； 半胱氨酸
中国分粪号：R446.112；R543??? 文献标识码：A??? 文章编号1673- 4130(2007)12-1120-03
心脑血管疾病是现在致死率最高的疾病之一 。近年关于血管重构的酶学已逐渐成为研究的焦点，胱抑素C (cYstatin C．Cys C)作为其中主要的一种．在心脑血管疾病的爆发、生长中起着主要的作用 。
Cys C的基本特征及检测要领
??? 1983年Anastasi等首次在鸡蛋清中疏散纯化获得高浓度的半胱氨酸卵白酶抑制剂（cysteine? protein- ase? inhibitor,CPI），后被命名为胱抑素C 。它是一种低分子量渗透性卵白质．相对分子质量为1 3×10 3，由120个氨基酸组成，其编码基因位于第20号染色体上，约莫7.3 kb，包括3个外显子，所有有核细胞均可合成并很快分秘到细胞外，无组织特异性，可漫衍于? 肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等险些全身所有组织，在脑脊液和精液中浓度最高 。在cys c基因5‘端1 kb序列中发明有2个“GC盒(GGGCGG)和增强子焦点样序列(GTGGAAGG)”，故将Cys C基因称为“管家基因（house-keeping gene)” 。接纳等电聚焦层析法可完全疏散为CPIc I和CPIcⅡ两型，二者具有相同的免疫学括性，对热及碱性情形稳固，其最主要的心理功效即调理半胱氢酸卵白酶活性 。
??? 现在Cys C的测定要领许多，包括单向免疫扩散法、酶免疫测定法、时间区分荧光免疫法、放射免疫法、乳胶颗粒增强免疫比浊法等，尤以后者应用最为普遍，可以实现自动化剖析 。Cys c是现在研究的一个热门，其主要临床应用是作为肾小球滤过率标记物，由于受“管家基因”的调理，能自由通过肾小球滤过且不受性别、年岁等因素的影响，是肾小球滤过率较好的标记物 。别的，在肿瘤、肝硬化、肾移植、糖尿病疾病监测中均具有一定的意义 。
Cys C与心脑血管疾病
???1、Cys C水平的影响因素：Cys C在机体爆发速率恒定，能自由通过肾小球滤过．在近曲小管所有重吸收并迅速剖析代谢，不受炎症、熏染、肿瘤及肝功效等因素影响，与性别、饮食、体外貌积，肌肉量无关，年岁因素也影响甚微 。
??? 地塞米松可刺**eLa细胞渗透Cys C，而转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF—β)可增进血管平滑肌细胞及鼠胚胎细胞渗透Cys C 。与此相反的是，脂多糖和γ滋扰素(interfeon gamma，IFN -γ)则可在激活的单核细胞和巨噬细胞中抑制Cys C的渗透 。在动脉硬化症中，可以发明全身性的活性TGF-β镌汰，且损伤局部对有活性的TGF-β有? 依赖性，这可能诠释为什么在损伤局部cys C浓度较低；并且通过TGF-β的治疗可以刺激Cys C的分秘，从而与组织卵白酶的降解作用相抗衡．并可以抑制动脉粥样硬化历程的希望 。这就引发了临床对TGF-β在心血管疾病中的应用爆发极大的兴趣，有望成为脉硬化症治疗的新要领 。
??? Eriksson等发明，Cys C基因型和血浆浓度之间具有显着的相关性 。Cys C基因的启动子和外显子1保存4种多态性(一82G、—5GA、十4AC、+148AG)，其中主要的单倍型为一820／—5G／+4A 。具有—82G／—5G／+4A纯合子的人体中血浆Cys C浓度最高(P=0.01)，比其他单倍型要高12. 4％ 。别的, Cys C基因中有7个细密连锁不平衡的多志性，通过电迁徙易位要领和瞬时转染剖析发明其中有2个启动子多态性(—82G／C和—78T／G)在体内转变可以影响血清中Cys C的浓度“ 。然而并未发明单独的基因型与心血管疾病(cardiovascular? disease，CVD)及其预后之间保存任何相关性 。
??? 2、与动脉硬化的关系：细胞基质降解及血管壁重构在动脉粥样硬化及腹自动脉瘤的爆发、生长中起了主要的作用 。炎症可刺激血管平滑肌细胞渗透组织卵白酶s、K等，使这类具有促弹性组织离解特征的半胱氨酸卵白酶在动脉损伤处太过表达 。最近越来越多的研究发明，在血管平滑肌细胞中有该组织卵白酶抑制剂Cys C的表达，Cys C可通过人类多核细胞趋化性的抑制而在人类免疫防御中起作用 。在血管损伤后炎症因子爆发增添，轮流刺激血管损伤处促使胱氨酸卵白酶含量增添，加速血管损伤，而这一作用可被Cys C所抗衡 。然而在动脉粥样硬化及腹自动脉瘤的损伤处Cys C的表达则严重镌汰 。Per等检测了急性心肌梗死患者急性期、恢复期及康健比照组的血清Cys C水平，发明两者的Cys C水平均显著低于康健比照组，提醒Cys C的血清浓度改变．在一定水平上可以作为急性心肌梗死诊断的参考指标 。
??? 由于在人体中研究有一定的局限性，不少学者在小鼠模子中举行了相关的研究剖析 。Sukhova等将胱氪酸卵白酶S缺陷[CatS(一／一)]的小鼠和低密度脂卵白受体缺陷，[LDLR(—／—)]的小鼠杂交，并喂饲高胆固醇饮食，效果发明LDLR(—／— )小鼠与双基因剔除的[CatS(一／一) LDLR(—／— )]小鼠相比，后者动脉粥样硬化的爆发显着镌汰，而作为CatS的抑制剂胱抑素c则具有正常的浓度 。他们“将Cys C缺陷[Cys C (—／—)]的小鼠与载脂卵白E缺陷[ApoE(—／—)]的小鼠杂交爆发双基因剔除的小鼠[Cys C (一)ApoE(—／—)]，经由12周易引起动脉粥样硬化的饮食之后，效果发明在Cys C (—／—)小鼠动脉的内膜弹性碎片显着增添，ApoE(—／—)小鼠自动脉损伤处平滑肌细胞和胶原增添，而在双基因剔除[Cys C (—／—)Ap0E(—／—)]的小鼠中胸、腹自动脉扩张比其他两组更显着 。这些发明都批注晰胱氨酸卵白酶／卵白酶抑制剂之间的平衡在动脉粥样硬化中起着主要的作用 。
??? 3、与动脉瘤的关系：Cys C不但体现在损伤后的水平减低，进一步的研究还发明其浓度与疾病的严重水平呈负相关 。shi等“通过超声法视察122例患者颈动脉内膜-中膜厚度(intimal-media ?thickness，IMT)及腹自动脉直径，并同时测定r血清Cys C的水平，效果发明血清(Cys C水平与腹自动脉直径呈负相关，而与IMT无相关性，经由体外貌积校正后，两者负相关关系仍然保存 。Lindholt等”对151例腹自动脉瘤患者举行了平均2 9年的随访，测定了其中142例患者血清Cys C 、SCr和C-反应卵白水平，发明血清Cys C的水平与小腹自动脉瘤的扩张呈负相关(r= 一0.22)，经肾功效、吸烟、舒张压以及C-反应卵白水平、年岁和腹自动脉瘤瘤体巨细校正后，这种负相关关系仍然保存 。提醒可能由于缺乏Cys C致使组织卵白酶相对占优势，加速了动脉瘤的希望 。cheng等在大鼠颈动脉汽球样损伤处通过免疫组化、卵白印迹剖析、原位杂交等要领发明，在新内膜的生长中组织卵白酶S、K的活性是增添的，而Cys C的活性则是减低的 。
??? 4、与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的关系：Cys C漫衍于人体全身组织，尤其在脑脊液中具有较高的浓度 。通过药理学研究发明，组织卵白酶的药理性抑制剂可以显着镌汰脑缺血后神经元的损伤，这就提醒Cys C可能是内源性神经掩护因子；同时Cys C还具有淀粉样遗传特征，与阿尔茨海默病中变性神经元的β淀粉样卵白在配合区域，批注在神经元变性中饰演一定的角色 。Olsson等为了验证这一特征．在小鼠模子中发明Cys C基因的缺失可加重小鼠大脑局灶性缺血后的大脑损伤．而全身性缺血则可减轻神经元损伤 。
??? Cys C基因型变异是现在研究的热门 。已经证实，正常细胞外Cys C基因第68位点处突变(A／G)可导致家族性大脑皮层淀粉样变血管病(hereditary cystatin C amyloid ?angiopathy，HCCAA)．容易导致脑中风 。Benedikz等研究发明第68位点基因型爆发突变(A／G)(L68Q-Cys C)后，Cys C会形成更稳固的二聚体，从而使Cys C的渗透和活性均减低，导致半胱氡酸卵白酶活性增添，淀粉片断爆发增添，引发阿尔茨海默病 。Bjamadottir等发明脑出血可引起Cys C基因第68位点处突变，同时测定了L68Q-Cys C患者和正常比照人群的血清、脑脊液中的Cys C浓度，效果发明在患者组血清中二聚体和单体的数目相当，而正凡人群血清中则没有发明二聚体结构；在患者组脑脊液中有少量二聚体结构，批注L68Q cys C的情形关于二聚体的稳固是很主要的，一定的情形可能会阻碍向寡聚体的转化 。
??? Crawford等在高加索人群中发明高龄人群中Cys C的GG基因型是晚发性AD的一个危险因子，且随着年岁的增添其危险度也增添，80岁以后GG基因型危险水平增添越发显着 。Deng等用免疫组化的要领测定Cys C在脑组织中的表达，所有AD患者脑颞皮质Cys C表达增多，皮质Ⅲ、V层最敏感，且与基因型无关，推测Cys C可能与神经元的殒命有关 。
展? 望
??? 以往的研究可以充辩白明胱抑素C加入了心血管系统诸多的病理、心理历程．随着现在胱抑素C的检测手艺一直提高，有可能在某 些心血管疾病中成为诊断与检测的分子指标 。虽然，胱抑素C与心血管疾病的关系还需要更深人的研究．以进一步明确其作用简直切机制 。
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摘自《国际磨练医学杂志》
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